視紫紅質(zhì)和阻遏蛋白復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。藍(lán)色所示為視紫紅質(zhì)的結(jié)構(gòu)；黃色所示為阻遏蛋白的結(jié)構(gòu)。視紫紅質(zhì)感受外界光信號(hào)，并將光信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生視覺。阻遏蛋白參與調(diào)控視覺的產(chǎn)生過程。圖片來源：徐華強(qiáng)課題組
中科院上海藥物所研究員徐華強(qiáng)帶領(lǐng)國際團(tuán)隊(duì)，利用世界上最強(qiáng)X射線激光，成功解析視紫紅質(zhì)與阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，攻克了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)領(lǐng)域的重大科學(xué)難題。今天，這項(xiàng)突破性成果以長文形式在線發(fā)表于《自然》。
2012年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡，以表彰他們?cè)贕—蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域作出的重要貢獻(xiàn)。他們的研究成果揭開了人體信息交流系統(tǒng)的秘密，即身體如何感知外部世界，并將信息通過下游G—蛋白發(fā)送到細(xì)胞，具有劃時(shí)代意義。然而，GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域還有一個(gè)重大問題懸而未決，即GPCR如何激活另一條信號(hào)通路——阻遏蛋白信號(hào)通路。
G—蛋白和阻遏蛋白構(gòu)成了GPCR下游的兩條主要信號(hào)通路。“在調(diào)節(jié)GPCR功能過程中，阻遏蛋白和G—蛋白分別扮演陰和陽的角色。”徐華強(qiáng)介紹說，即GPCR能激活G—蛋白的信號(hào)通路，而阻遏蛋白會(huì)識(shí)別被激活的GPCR并使其內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)脫敏，進(jìn)而阻止G—蛋白向下游傳遞信號(hào)。近年來的研究表明，阻遏蛋白還能夠作為獨(dú)立的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，廣泛參與多種細(xì)胞生理活動(dòng)，調(diào)節(jié)與G—蛋白通路不同的生理功能，比如人體感官功能和神經(jīng)活動(dòng)。
對(duì)于GPCR這一類膜蛋白來說，要得到晶體已經(jīng)非常困難，而獲得GPCR與阻遏蛋白復(fù)合物的晶體則“難上加難”。在過去的十年間，徐華強(qiáng)所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)一直致力于解析視紫紅質(zhì)和阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。視紫紅質(zhì)是一個(gè)經(jīng)典的GPCR，可以感應(yīng)到光信號(hào)，激活視覺功能。
最大的挑戰(zhàn)來自獲得的復(fù)合物晶體形態(tài)較小，未能達(dá)到同步輻射光源所適合的尺寸，很難獲得高分辨率的圖像。在交叉團(tuán)隊(duì)的緊密配合下，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地利用了比傳統(tǒng)同步輻射光源強(qiáng)萬億倍的世界上最亮的X射線——自由電子激光（XFEL）技術(shù)，用較小的晶體得到了高分辨率的視紫紅質(zhì)—阻遏蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。該三維結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了阻遏蛋白與GPCR的結(jié)合模式，與G—蛋白與GPCR相互作用截然不同，為深入理解GPCR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路奠定了重要基礎(chǔ)。該結(jié)構(gòu)也是運(yùn)用XFEL技術(shù)獲得的首個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，展示了XFEL技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的強(qiáng)大應(yīng)用前景，將對(duì)蛋白晶體結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的研究帶來顛覆性變革。
該研究不僅解決了世界級(jí)的科學(xué)難題，同時(shí)為開發(fā)選擇性更高的藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。徐華強(qiáng)解釋說：“GPCR是目前最成功的藥物靶標(biāo)，迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點(diǎn)。在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，對(duì)靶蛋白結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的理解認(rèn)識(shí)越深刻，開發(fā)出高效低毒藥物的幾率越大。”因此，選擇性靶向其中一條信號(hào)通路的藥物，也就是激活或抑制G—蛋白或阻遏蛋白信號(hào)通路，可能具有更好的療效并有效降低毒副作用。
“徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的研究成果對(duì)理解GPCR功能具有重大意義。”來自托馬斯杰弗遜大學(xué)的GPCR領(lǐng)域?qū)＜襃effrey Benovic博士認(rèn)為，“視紫紅質(zhì)和阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)有助于人們理解GPCR的脫敏過程，并為未來解析更多的GPCR復(fù)合物提供了新思路。”
該項(xiàng)目由徐華強(qiáng)和美國溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導(dǎo)完成，項(xiàng)目合作者來自全球28個(gè)實(shí)驗(yàn)室。
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